Există două posibile origini ale cuvântului Mehedinţi: una latină, ce ar deriva din anticul „Mediam”, colonie romană de lângă localitatea „Mehadia” (Caraş-Severin) sau maghiară: „méhészkedés” – stupărit („méh” însemnând albină). Imaginea albinelor în heraldica ţinutului regiunii Mehedinţiului pare să confirme cea de-a doua origine etimologică.
Conform istoricului Bogdan Petriceicu Hasdeu, în a sa Istorie Critică a Românilor, numele de Mehedinţi vine de la Mehedinski, un termen slav desemnând teritoriul din jurul oraşului Mehadia, oraş aflat pe teritoriul judeţului vecin Caraş Severin, la frontieră cu Mehedinţiul.